Um alelo comum do HLA está associado à SARS assintomática

Aug 02, 2023

Nature volume 620, páginas 128–136 (2023)Cite este artigo

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Estudos demonstraram que pelo menos 20% dos indivíduos infectados pelo SARS-CoV-2 permanecem assintomáticos1,2,3,4. Embora a maioria dos esforços globais tenha se concentrado na doença grave da COVID-19, o exame da infecção assintomática oferece uma oportunidade única para considerar características imunológicas precoces que promovem a rápida eliminação viral. Aqui, postulando que a variação nos loci do antígeno leucocitário humano (HLA) pode estar subjacente aos processos que medeiam a infecção assintomática, inscrevemos 29.947 indivíduos, para os quais estavam disponíveis dados de genotipagem HLA de alta resolução, em um estudo baseado em smartphone projetado para rastrear os sintomas do COVID-19 e resultados. Nossa coorte de descoberta (n = 1.428) compreendeu indivíduos não vacinados que relataram resultado de teste positivo para SARS-CoV-2. Testamos a associação de cinco loci HLA com o curso da doença e identificamos uma forte associação entre HLA-B*15:01 e infecção assintomática, observada em duas coortes independentes. Sugerindo que esta associação genética é devida à imunidade pré-existente de células T, mostramos que as células T de amostras pré-pandêmicas de indivíduos portadores de HLA-B*15:01 eram reativas ao peptídeo imunodominante derivado de SARS-CoV-2 S NQKLIANQF . A maioria das células T reativas exibia um fenótipo de memória, era altamente polifuncional e apresentava reação cruzada com um peptídeo derivado de coronavírus sazonais. A estrutura cristalina dos complexos peptídicos HLA-B*15:01 demonstra que os peptídeos NQKLIANQF e NQKLIANAF (de OC43-CoV e HKU1-CoV) compartilham uma capacidade semelhante de serem estabilizados e apresentados por HLA-B*15:01. Finalmente, mostramos que a semelhança estrutural dos peptídeos sustenta a reatividade cruzada de células T de receptores de células T públicos de alta afinidade, fornecendo a base molecular para a imunidade pré-existente mediada por HLA-B*15:01.

Apesar de alguns relatos inconsistentes de sintomas1, estudos demonstraram que pelo menos 20% dos indivíduos infectados pelo coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) permanecem assintomáticos2,3,4. O exame da infecção assintomática oferece uma oportunidade única para considerar a doença precoce e as características imunológicas que promovem a rápida eliminação viral. O enfoque específico na infecção assintomática tem o potencial de aprofundar a nossa compreensão da patogénese da doença e apoia os esforços contínuos no sentido do desenvolvimento de vacinas e da identificação de potenciais alvos terapêuticos.

Ainda não está claro por que muitos indivíduos eliminam a infecção com sucesso sem complicações graves, enquanto outros desenvolvem doença grave, mesmo sem fatores de risco conhecidos para resultados graves de COVID-195. No entanto, sabe-se que a genética do hospedeiro está implicada nas respostas imunológicas diferenciais à infecção e à progressão da doença. Numerosos estudos que pretendem compreender a base genética dos resultados diferenciais na COVID-19 têm estado em curso desde quase o início da pandemia global, incluindo a Iniciativa Multicêntrica de Genética de Hospedeiros6. No entanto, a grande maioria destes estudos examinou associações genéticas com evolução grave da doença, principalmente em coortes hospitalizadas7,8. Como resultado, embora a maioria dos indivíduos infectados com SARS-CoV-2 apresentem um curso leve da doença ou sejam totalmente assintomáticos, muito poucos estudos examinaram a genética no contexto de coortes comunitárias, prospectivas e não hospitalizadas.

A região do antígeno leucocitário humano (HLA) (6p21) é a região genômica humana mais polimórfica e clinicamente importante. A variação no HLA tem sido associada a centenas de doenças e condições, incluindo infecções. Entre os muitos genes envolvidos nas respostas imunes humanas, as variantes HLA têm uma das associações mais fortes com infecções virais. Por exemplo, o HLA está associado à rápida progressão e ao controlo da carga viral do vírus da imunodeficiência humana (VIH)9, da hepatite B, da hepatite C e de outras doenças infecciosas10. Notavelmente, os alelos HLA classe I e classe II também foram associados à síndrome respiratória aguda grave causada pelo SARS-CoV11,12,13.